Trịnh Duy Đại là cháu nội của Trịnh Khắc Phục, một công thần khai quốc nhà Hậu Lê.Ông Trịnh Khắc Phục sinh 8 người con trai là Trịnh Bá Nhai, Trịnh Trọng Ngạn, Trịnh Trọng Phong, Trịnh Thúc Thông, Trịnh Thúc Tùng,Trịnh Đại Hưng, Trịnh Như Sơn và Trịnh Quý Nham. Trong đó ông Trịnh Trọng Ngạn sinh ba con trai là Trịnh Duy Thận, Trịnh Duy Đại và Trịnh Duy Sản. (theo gia phả họ Trịnh Khắc Phục - làng Vân Đô, huyện Đông Sơn, tỉnh Thanh Hóa).